Πέμπτη 21 Σεπτεμβρίου 2017
Παρασκευή, 07 Ιούλιος 2017 13:40

Νεότερες θεραπείες στην Ηπατίτιδα C

Από

Γράφουν οι: Ευαγγελία Κουτλή, Χαρά Κρανιδιώτη και Σπήλιος Μανωλακόπουλος

Ηπατογαστρεντερολογική Μονάδα, Β΄ Πανεπιστημιακή Παθολογική Κλινική, ΓΝΑ «Ιπποκράτειο»

Η ηπατίτιδα C αποτελεί σημαντικό αίτιο χρόνιας ηπατικής νόσου παγκοσμίως. Το φάσμα εκδηλώσεων κυμαίνεται από ασυμπτωματική νόσο, με ελάχιστες ιστολογικές αλλοιώσεις, μέχρι κίρρωση, ηπατική ανεπάρκεια και ηπατοκυτταρικό καρκίνο. Στην Ελλάδα υπολογίζεται ότι 80-100.000 άτομα πάσχουν από χρόνια ηπατίτιδα C, χωρίς οι περισσότεροι από αυτούς να το γνωρίζουν. Από τους χρόνια πάσχοντες το 20% - 25% περίπου θα αναπτύξει κίρρωση και ηπατοκυτταρικό καρκίνο μετά από 20 έτη. Η παχυσαρκία, η κατανάλωση αλκοόλ και οι συλλοιμώξεις με άλλους ηπατοτρόπους ιούς και τον HIV επιταχύνουν την εξέλιξη σε κίρρωση σε άτομα με HCV λοίμωξη.

Σημειώνεται  ότι η υψηλή ικανότητα πολλαπλασιασμού του ιού που σχετίζεται με αυξημένη πιθανότητα σημειακών μεταλλαγών στο γονιδίωμα, οδήγησε στην ύπαρξη διαφορετικών γενετικών παραλλαγών του. Αυτές οι παραλλαγές είναι γνωστές ως «γονότυποι» και αριθμούνται από 1 έως 6. Οι διαφορετικοί γονότυποι συχνά, αλλά όχι αποκλειστικά, σχετίζονται με τη γεωγραφική κατανομή και επηρεάζουν την ανταπόκριση στη θεραπεία.

O πρωταρχικός στόχος της θεραπείας είναι η επίτευξη μακροχρόνιας ιολογικής ανταπόκρισης (Sustained Virological Response - SVR), η οποία ορίζεται ως μη ανιχνεύσιμο HCV-RNA στις 12 ή 24 εβδομάδες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας. Πολλές μελέτες μακρόχρονης παρακολούθησης ασθενών με SVR κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι η ιολογική αυτή ανταπόκριση σχετίζεται με ιστολογική βελτίωση, μείωση των επιπλοκών της νόσου και αύξηση της επιβίωσης.

Πριν από την έναρξη θεραπείας, είναι απαραίτητη η λήψη λεπτομερούς ιστορικού όσον αφορά στην ποσότητα κατανάλωσης αλκοόλ και τη χρήση ουσιών, η διερεύνηση άλλων αιτιών ηπατοπάθειας και η σύσταση για εμβολιασμό έναντι των ιών ηπατίτιδας Α και Β, στους ασθενείς που απουσιάζει η ανοσοποίηση. Οι ασθενείς με κλινικές και εργαστηριακές ενδείξεις κίρρωσης πρέπει να υποβάλλονται σε επιπλέον εξετάσεις όπως ενδοσκόπηση ανωτέρου πεπτικού για την ανεύρεση γαστροοισοφαγικών κιρσών και σε ανά 6μηνο παρακολούθηση με υπερηχογράφημα άνω κοιλίας για την έγκαιρη διάγνωση ηπατοκυτταρικού καρκίνου. Απαραίτητος φυσικά είναι ο προσδιορισμός του γονότυπου HCV πριν από την έναρξη θεραπείας, επειδή καθορίζει σε μεγάλο βαθμό το είδος της θεραπείας αλλά και τις πιθανότητες ανταπόκρισης.  

Ο συνδυασμός της πεγκυλιωμένης ιντερφερόνης (peg-IFNα) με ριμπαβιρίνη αποτελούσε από 20ετίας περίπου τη μοναδική θεραπευτική επιλογή για την ηπατίτιδα C  με ποσοστά SVR της τάξεως του 50% περίπου μετά από 24-48 εβδομάδες θεραπείας. Η θεραπεία ωστόσο δεν μπορούσε να χορηγηθεί εύκολα σε ασθενείς με ψυχιατρικά νοσήματα, σε ειδικές ομάδες ασθενών (αιμοσφαιρινοπαθείς, αιμορροφιλικοί, νεφροπαθείς), ενώ είχε πλήρη αντένδειξη σε ασθενείς με προχωρημένη ηπατική βλάβη και ενδείξεις ηπατικής ανεπάρκειας. Επιπλέον στο 15-20% των ασθενών η θεραπεία  συνοδευόταν με ανεπιθύμητες ενέργειες που  οδηγούσαν σε μείωση της δόσης ή ακόμα και σε διακοπή της. H κυκλοφορία νέας γενιάς φαρμάκων τα τελευταία χρόνια άλλαξε ριζικά το τοπίο στη θεραπεία των ασθενών με χρόνια HCV λοίμωξη. Η ανάπτυξή τους στηρίχθηκε στη γνώση του τρόπου πολλαπλασιασμού του ιού και τη χαρτογράφηση των πρωτεϊνών του, που είναι  απαραίτητες για τον ενδοκυττάριο πολλαπλασιασμό.

Τα νέα φάρμακα (Direct Acting Antivirals - DAA), που στοχεύουν στην αναστολή των παραπάνω πρωτεϊνών με επακόλουθη αναστολή και του πολλαπλασιασμού του ιού, διακρίνονται σε τρεις κατηγορίες αντι-ιικών: τους αναστολείς πρωτεάσης NS3-4A, τους αναστολείς HCV RNA-εξαρτώμενη RNA πολυμεράσης και τους αναστολείς NS5A. Οι αναστολείς πρωτεάσης NS3-4A έχουν ως μνημονικό κανόνα την κατάληξη –previr (π.χ. simeprevir,paritaprevir). Οι αναστολείς NS5A έχουν την κατάληξη –asvir (π.χ.daclatasvir, ledipasvir) και οι αναστολείς πολυμεράσης την κατάληξη –buvir.

Tα νέα φάρμακα χορηγούνται από του στόματος, έχουν ισχυρή αντιιική δράση και είναι καλά ανεκτά. Κυκλοφορούν σε δισκία που περιλαμβάνουν είτε μία φαρμακευτική ουσία είτε συνδυασμό περισσοτέρων. Για την επίτευξη SVR είναι απαραίτητος ο συνδυασμός δύο ή τριών ουσιών, με ή χωρίς τη συγχορήγηση  ριμπαβιρίνης. Οι μελέτες έγκρισης των φαρμάκων αλλά και τα δεδομένα καθημερινής πρακτικής έδειξαν ότι τα ποσοστά SVR ξεπερνούν στην πλειονότητα των  περιπτώσεων το 90%-92%, με μερικές υποομάδες να φτάνουν το 99%-100%. Επίσης, είναι σημαντικό ότι δυο συνδυασμοί (ledipasvir + sofosbuvir και paritaprevir-ritonavir + ombitasvir) μπορεί να χορηγηθούν μόνο για 8 εβδομάδες σε μη κιρρωτικούς πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς με γονότυπο 1. Οι κιρρωτικοί ασθενείς με λοίμωξη από HCV γονότυπο 3 και ιστορικό αποτυχίας σε προηγούμενη θεραπεία αποτελούν σήμερα τη δυσκολότερη ομάδα προς αντιμετώπιση, αφού τα ποσοστά SVR κυμαίνονται στο 83%-88%.

Σε αντίθεση με το συνδυασμό peg-IFNα+ριμπαβιρίνης, με τα νέα αντιικά σκευάσματα έχουμε την επιλογή σήμερα να αντιμετωπίσουμε αποτελεσματικά όλες πρακτικά τις υποομάδες ασθενών που αποκλείονταν από τη θεραπεία.  Πιο συγκεκριμένα οι μελέτες έδειξαν ότι στους ασθενείς με HIV + HCV λοίμωξη, στους νεφροπαθείς ακόμα και στους αιμοκαθαιρόμενους η θεραπεία με τα νέα φάρμακα έχει παρόμοια ανταπόκριση με εκείνη των λοιπών ασθενών. Τα νέα αντιικά φάρμακα για τον HCV δεν έχουν προς το παρόν έγκριση για χορήγηση σε παιδιά.

Από την άλλη πλευρά, οι νέοι αντιιικοί παράγοντες μοιράζονται μεταβολικά μονοπάτια με άλλα φάρμακα (όπως για παράδειγμα αντιρετροϊκά για HIV λοίμωξη, στατίνες, αντιαρρυθμικά) στο ηπατοκύτταρο και επομένως μπορεί να επηρεασθεί η φαρμακοκινητική συμπεριφορά τόσο των DΑA όσο και των συγχορηγούμενων ουσιών. Αυτό με τη σειρά του μπορεί να επηρεάσει την αποτελεσματικότητα ή να αυξήσει την τοξικότητα των θεραπειών. Για τους λόγους αυτούς πρέπει να παρακολουθούμε στενότερα τους συγκεκριμένους ασθενείς και να τροποποιήσουμε αν χρειασθεί τη δοσολογία των συγχορηγούμενων φαρμάκων.

Οι επιστημονικές κοινότητες των ηπατολόγων έχουν δημοσιεύσει οδηγίες για θεραπείες που στηρίζονται σχεδόν αποκλειστικά στα DΑA. Αντίστοιχες οδηγίες έχουν αναρτηθεί και στην ηλεκτρονική διεύθυνση του ΚΕΕΛΠΝΟ και της Ελληνικής Ηπατολογικής Εταιρείας. Για πρώτη φορά η ιατρική κοινότητα μπορεί να θεραπεύσει χρόνια ιογενή λοίμωξη με ποσοστά επιτυχίας που φτάνουν στο 100%, αν και μέχρι πρότινος η πρόσβαση σε αυτά ήταν περιορισμένη λόγω αυστηρών κριτηρίων ένταξης. Με πρόσφατη ανακοίνωση του Υπουργείου Υγείας και μετά από επανειλημμένες παρεμβάσεις των επιστημονικών εταιρειών αλλά και του συλλόγου ασθενών ο ΕΟΠΠΥ καλύπτει όλους τους ασθενείς με μέτρια τουλάχιστον ίνωση και έτσι υπολογίζεται πρόσβαση στη θεραπεία σε πενταπλάσιο αριθμό ασθενών. Είναι πια γεγονός, ότι θα εφαρμόζονται οι ευρωπαϊκές οδηγίες θεραπευτικής παρέμβασης σε όλους τους ασθενείς με κίρρωση (αντιρροπούμενη ή μη), με σoβαρές συννοσηρότητες (αιμορροφιλία, AIDS και θαλασσαιμία), αλλά και σε ασθενείς πρωτοθεραπευόμενους ή μη που παρουσιάζουν  μέτρια ή σοβαρή ηπατική νόσο, σύμφωνα με τις τιμές ελαστογραφίας ήπατος, σε αντίθεση με τους προηγούμενους μήνες που ήταν επιβεβλημένη η επιβεβαίωση κίρρωσης ή προχωρημένης ηπατικής νόσου σε επαναθεραπευόμενους ασθενείς για την έγκριση θεραπείας με DAA.

Καταλήγοντας, η θεραπεία της ηπατίτιδας C είναι σήμερα εύκολη, ασφαλής και ιδιαίτερα αποτελεσματική. Απομένει ωστόσο να ολοκληρωθεί η ανάπτυξη στρατηγικών ελέγχου του γενικού πληθυσμού για να εντοπίσουμε τις αδιάγνωστες περιπτώσεις και να τις φέρουμε σε επαφή με τις μονάδες υγείας με στόχο την εξάλειψη μιας σοβαρής, ύπουλης, αλλά παράλληλα ιάσιμης χρόνιας ιογενούς λοίμωξης.